
北大芝大联合系列讲座(四):化学生物学主题系列报告第四期
林文斌,美国芝加哥大学化学系和辐射与细胞肿瘤系James Franck讲座教授。林文斌教授在无机化学,材料化学,与纳米医学等方面有重要贡献,在包括Nat. Biomed. Eng.,Nat. Chem.,Nat. Catal.,J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.等世界顶级杂志上发表文章360多篇,文章被广泛引用(h-index >109)。1999-2009 年度文章引用世界前十位化学家。汤森路透集团2000-2010年全球顶尖一百化学家名人堂榜单第54名。林文斌团队研发的三个抗癌药物已在临床试验中且进展良好。
雷晓光教授2001年本科毕业于北京大学化学学院,2006年在美国波士顿大学获得博士学位,2006-2008年在美国哥伦比亚大学从事博士后研究,2009年全职回国工作,现任北京大学博雅特聘教授, 北大-清华生命科学联合研究中心高级研究员。国家杰出青年基金获得者,科技部863、973计划首席科学家,中青年科技创新领军人才。目前担任国际著名学术期刊《Bioorganic & Medicinal Chemistry》执行主编。独立工作以来,在Cell,Nature,Science,Nature子刊等学术期刊上发表论文100余篇,并获得了15项创新药物发明专利授权;荣获了国际四面体青年科学家奖,国际化学生物学协会青年科学家奖,以色列David Ginsburg Award,瑞士化学会杰出讲座教授奖,日本化学会杰出讲座教授奖等18项国内外学术奖励。主要研究方向包括:有机合成化学,化学生物学,合成生物学,与创新药物研发。
报告题目:纳米金属有机框架用于癌症免疫治疗报告摘要:以肿瘤疫苗,光动力疗法(PDT),放疗(RT),放疗-放射动力疗法(RT-RDT)和化学动力疗法(CDT)等为代表的抗肿瘤免疫激活辅助疗法,能够有效促进免疫系统呈递癌细胞抗原,从而增殖T淋巴细胞,实现免疫系统的激活。当这些免疫激活辅助疗法与免疫检查点阻断疗法(CBI)联用时,可以进一步产生长久高效能的抗肿瘤免疫反应。在这次讲座中,我将与大家分享本研究团队在基于纳米金属有机框架(nMOF)的纳米敏化剂应用于PDT,RT,RT-RDT和CDT等方面的一系列最新研究成果。在研究中,团队利用nMOF自身的多功能性进行精确调控,实现活性氧(ROS)的高效生成,并在杀伤癌细胞的同时,释放癌细胞抗原作为“原位肿瘤疫苗”,从而通过刺激先天性免疫细胞的抗原呈递来激活后续适应性免疫过程。而当nMOF治疗与CBI联用时,两者协同增强可实现更为强大的系统性抗肿瘤免疫反应。由于拥有结构和组分可调控性强的显著特点,nMOF有望成为一种可应用于临床的新型纳米技术平台。通过介导PDT、增强RT、实现RT-RDT、催化CDT和进一步协同CBI等方式,nMOF构筑有利于增强免疫刺激性的肿瘤微环境,从而在癌症治疗领域展现出可观前景。
报告题目:发现自然界中首例真正意义的DA反应酶报告摘要:Diels-Alder (DA) 反应是一种共轭双烯体和亲二烯体之间的协同[4+2]环加成反应,是有机合成化学中构建碳-碳键的最重要方法之一,被广泛应用于复杂天然产物、药物分子或功能材料分子的合成中。自然界中,酶催化的DA 反应在天然产物的生物合成途径中也扮演着重要角色,上百种天然产物被认为是由Diels-Alderase(DA反应酶)催化的DA反应来合成的。微生物来源的DA反应酶虽然已屡见不鲜,但到目前为止,还未见植物来源的DA反应酶的报道;目前已知的DA反应酶绝大多数都是催化分子内D-A反应。从最初DA反应的发现,到目前为止超过了90多年,还没有真正意义的、催化分子间DA反应的、单功能的DA反应酶从自然界中被发现。近期,我们通过活性导向蛋白分离,基于生物合成中间体探针(biosynthetic intermediate probes, BIPs)的靶点垂钓和转录组分析相结合的策略成功在桑树愈伤组织中鉴定了两个FAD依赖的蛋白, MaMO和MaDA。其中,MaDA为首例催化分子间DA反应的单功能酶。我们通过DFT以及KIE实验证明了该酶促反应为协同但不同步的DA反应,因此MaDA是首个从自然界中发现的、催化分子间反应的DA反应酶,从而结束了学术界一直存在的“自然界是否有真正意义DA反应酶”的争论。我们还成功解析了MaDA的晶体结构,并初步阐明了底物和蛋白相互作用的机制。此外,MaDA有很好的底物宽泛性,利用MaDA实现了多种DA类型天然产物的酶法合成。该酶法合成展现出普通化学方法难以实现的高效性与立体化学专一性,体现了MaDA在生物催化中的优势和特点,为发展酶催化合成方法来高效制备结构多样的功能有机分子开辟了新的研究方向。我们提出的基于天然产物生物合成中间体小分子探针(BIPs)靶点发现的化学生物学研究手段也会为阐明天然产物生物合成途径、发现新颖的生物合成酶提供新的研究方法与思路。
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